Расшифровка ранних стадий болезни Паркинсона — дело времени

Расшифровка ранних стадий болезни Паркинсона - дело времени
                Электронная микрофотография зрелых альфа-синуклеиновых филаментов. Предоставлено: Гильерме А. П. Оливейра.

Одной из самых больших трудностей в лечении болезни Паркинсона, прогрессирующего нейродегенеративного расстройства, является понимание того, когда оно начинается. Теперь исследование, опубликованное в Communication Biology исследователями из Федерального университета Рио-де-Жанейро, Бразилия, и Школы медицины Университета Вирджинии, США, может помочь прояснить эту загадку. Впервые ученые наблюдали, как варианты белка альфа-синуклеина, ассоциированного с болезнью Паркинсона, меняются с течением времени, и смогли идентифицировать начальные стадии белковых агрегатов, связанных с ранним началом семейных случаев заболевания.
                                                                                       

Характеристика этих структур и их организация имеют основополагающее значение для выявления ранних стадий заболевания. Уже известно, что дегенерация нейронов, приводящая к появлению таких симптомов, как тремор, связана с агрегатами альфа-синуклеина, также называемыми амилоидными филаментами, в мозге. Перед формированием таких нитей белки проходят промежуточную стадию — олигомеры, которые также присутствуют в мозге пациентов с болезнью Паркинсона. Тем не менее, нет единого мнения о том, какие механизмы запускают агрегацию, потерю нейрональных клеток и дегенерацию, а также о том, насколько токсичны агрегаты и олигомеры для клеток. Это то, что исследование пытается понять.

«У человека развивается болезнь Паркинсона в течение его жизни. Преобразование из одной белковой стадии в другую происходит медленно. Промежуточные структуры и амилоидные агрегаты накапливаются в мозге с течением времени. Пока что мы не знаем, какие виды вызывают симптомы и токсичность для клеток «, — говорит ведущий автор исследования Гильерме А.П. де Оливейра, исследователь из Университета Вирджинии и профессор UFRJ. «Если мы понимаем виды белка, образующиеся на ранних стадиях превращения заболевания, мы можем предложить новые методы лечения для выявления заболевания до появления симптомов», — добавляет он.

В ходе исследования ученые сравнили конверсию четырех вариантов альфа-синуклеина во времени, три из них связаны с ранними случаями заболевания и дикого типа, присутствующими в случаях старения. Затем они наблюдали значительные различия в процессах агрегации каждого белка и обнаружили, что олигомеры развиваются с гораздо большей скоростью в ранних случаях, чем в случаях старения Паркинсона. Такие результаты могут объяснить раннее появление симптомов у пациентов с этими вариантами.

Исследователи также нашли доказательства того, какие виды белков важны для роста амилоидных нитей. Кроме того, они обнаружили, что филаменты имеют четкие структуры в зависимости от мутации белка, из которого они происходят. «Наиболее интригующим является то, что отличаются не только начальные этапы ассоциации, но и некоторые зрелые филаменты наследственных случаев. Эти филаменты могут по-разному скручиваться в зависимости от того, какая мутация присутствует», — объясняет Джерсон Лима Сильва, второй соавтор и профессор UFRJ.

Для проведения исследования исследователи использовали передовые методы биоизображения. Сначала они использовали флуоресцентный зонд, который позволял им визуализировать каждый шаг ассоциации белка с течением времени. Исследователи оптимизировали условия во влажной лаборатории, чтобы обнаружить структуры, которые ранее не были показаны в ходе ассоциации альфа-синуклеина. Как правило, зонд позволяет ученым видеть только две стадии: темная, когда нет агрегации, и светлая, когда присутствует агрегация. Создавая подходящие условия, Оливейре и Сильве удалось обработать шаги светимости и, таким образом, наблюдать за промежуточными видами, участвующими в ассоциации альфа-синуклеина, которые не появлялись бы в других обстоятельствах.

Использование криоэлектронной микроскопии, техники, удостоенной Нобелевской премии по химии 2017 года, также было важно для исследования. Допуская визуализацию биомолекул с почти атомным разрешением, ученые наблюдали структурную организацию амилоидных филаментов. По словам Оливейра, возможность увидеть такие структуры способствует разработке новых методов лечения от этой болезни. «Погружая замораживание этих образцов и получая передовые изображения с помощью электронного микроскопа, мы можем лучше понять эти неправильные ассоциации белков в их естественной среде и способы избежать их образования. Я рад, что Бразилия теперь участвует в этом научно-техническом предприятии», — сказал он. говорит.

Статья «Пошаговая агрегация альфа-синуклеина выявляет особенности ранней мутации при болезни Паркинсона», опубликована в Communications Biology ./p>

Author: Алина Игнатенко

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *